Diese Arbeit wertet 6 Originalstudien von multizentrischen Teams aus China, Großbritannien, Italien sowie Europa und den USA aus und erörtert schnell lösliche Fasern, verzögert freisetzende Wirkstoffabgabe sowie oral adhärente Pflaster. Der Artikel konzentriert sich auf Darreichungsformen und Herstellungsfragen; unterschiedliche Arzneimittel, Verabreichungswege und Studienendpunkte werden separat erläutert. In-vitro-Lösungsdaten werden nicht als klinische Wirksamkeit interpretiert.
01Zunächst zwischen schnell auflösbaren Membranen, langsam freisetzenden Fasern und lokalen Pflastern unterscheiden
Fasermembranen in der Wirkstofffreisetzung stellen keine feste Darreichungsform dar. Bei der Erforschung oral auflösender Membranen stehen Zerfall, Dissolution und Dosis pro Flächeneinheit im Vordergrund; bei langsam freisetzenden Fasern stehen die Diffusion des Wirkstoffs im Substrat und die Kontinuität der Freisetzung im Mittelpunkt; Adhäsionspflaster müssen zudem auf feuchten, beweglichen Gewebeoberflächen den Kontakt aufrechterhalten. Für sie können ähnliche Geräte eingesetzt werden, jedoch dürfen nicht dieselben Bewertungsziele übernommen werden.1,2,3,4,5
| Forschungsrichtung | Aufgaben der Faserschicht | Wesentliche Bewertungspunkte |
|---|---|---|
| Oral auflösende und schnell auflösbare Membranen | Wirkstoff dispergieren und leicht befeuchtete dünne Schichten bilden | Zerfall, Dissolution, physikalischer Zustand des Wirkstoffs und Gleichmäßigkeit der Dosierung 1,2 |
| Langsam freisetzende Fasern oder Kern-Schalen-Membranen | Freisetzung durch Anpassung des Substrats und der Beschichtungsschicht regulieren | Anfangsbedingter Burst-Effekt, Freisetzungsprofil und strukturelle Stabilität 3,4 |
| Orale Adhäsionspflaster | Lokalen Kontakt aufrechterhalten und die Freisetzungsrichtung steuern | Verweildauer, Adhäsion, lokale Freisetzung und Gewebekompatibilität 5,6 |
Dass eine Membran im Wasser schnell verschwindet, bedeutet nicht, dass der gesamte Wirkstoff gelöst ist; eine relativ schnelle Dissolution des Wirkstoffs führt ebenfalls nicht unmittelbar zu einer verbesserten In-vivo-Aufnahme oder Wirksamkeit. Daher sollten bei der Entwicklung der Zerfall der Membran, die Wirkstofffreisetzung und die In-vivo-Wirkung getrennt definiert werden, bevor entschieden wird, welche Struktur erforderlich ist.1,2
02Wie beeinflussen Polymer- und Fasernstrukturen die Freisetzung?
Hydrophile faserbildende Materialien wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Pullulan werden für schnell auflösbare Membranen eingesetzt; Systeme wie Ethylcellulose und Zein dienen der Erforschung einer langsameren Wirkstofffreisetzung. Die Kompatibilität von Wirkstoff und Polymer, die Wirkstoffbeladung sowie der Prozess der Lösungsmittelentfernung beeinflussen den endgültigen physikalischen Zustand und das Dissolutionsverhalten.1,2,3,4
Bei Mischfasern steht im Vordergrund, ob der Wirkstoff gleichmäßig dispergiert ist
Beim Mischspinnen können Wirkstoff und Polymer gemeinsam zu Fasern versponnen werden; dennoch müssen mittels Gehaltsbestimmung, thermischer Analyse oder Diffraktometrie die Verteilung des Wirkstoffs und sein physikalischer Zustand bestätigt werden. Ein durchgehendes Faserbild bedeutet nicht, dass die Dosis an verschiedenen Stellen identisch ist; auch der amorphe Zustand muss nach der Lagerung erneut überprüft werden.1,4
Bei Kern-Schalen- und Doppelstrukturen stehen die Freisetzungswege im Mittelpunkt
Bei Kern-Schalen-Strukturen kann die Beschichtungsschicht an der Steuerung der Wirkstoffdiffusion nach außen beteiligt sein, während bei Doppel-Pflastern die Adhäsionsschicht und die Trägerschicht separat gestaltet werden können. Der verfahrenstechnische Vorteil liegt hier in der räumlichen Trennung; ob die Freisetzung dadurch tatsächlich verändert wird, muss anhand der Testergebnisse vollständiger Proben belegt werden.3,4,5
03Wie verbindet die Forschung zu schnell auflösbaren Fasern den Wirkstoffzustand mit der hochskalierten Herstellung?
Studien aus den Jahren Geng bis 2021 untersuchten Ketoprofen-Fasern PVP/. Durch Anpassung des Verfahrens und der Sammeltechnik wurde die Lösungsmittelzufuhr von 1 auf 20 mL/h erhöht, wobei Morphologie, physikalischer Zustand und In-vitro-Dissolution verglichen wurden. Proben mit geringerer Wirkstoffbeladung konnten schnell zerfallen und die Dissolution unter diesen Bedingungen verbessern; nach Erhöhung der Wirkstoffbeladung blieb dieser Vorteil jedoch aus. Dies zeigt, dass die Wirkung der Fasernstruktur und des hydrophilen Substrats von den Rezepturbedingungen abhängt und nicht einfach eine höhere Wirkstoffkonzentration angestrebt werden sollte.1
In den Jahren Ravasi bis 2023 wurden unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und Pullulan als faserbildendem Polymer oral auflösende Fasermembranen mit Sildenafil hergestellt. Die Studie verglich die Rheologie der Lösung, die Spinnbedingungen, den Wirkstoffgehalt und den physikalischen Zustand sowie den Zerfall mit Membranen, die mit anderen Herstellungsverfahren hergestellt wurden. Es handelt sich um eine Machbarkeitsstudie für eine orale Darreichungsform, die zwar auf die Bedürfnisse pädiatrischer Patienten ausgerichtet ist, jedoch keine Evidenz für die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten darstellt.2
04Bei langsam freisetzenden Fasern wird die Freisetzung durch eine Beschichtungsschicht und das Substrat reguliert.
Yu et al. verwendeten im Jahr 2013 ein modifiziertes koaxiales Elektrospinnen, um auf der Oberfläche von Ketoprofen enthaltenden Zein-Fasern eine drogenfreie dünne Schicht zu bilden. Die Studie beobachtete eine Hemmung der anfänglichen Burstfreisetzung und ermittelte unter den jeweiligen In-vitro-Bedingungen eine annähernd lineare Freisetzung über etwa 16 Stunden. Dieses Ergebnis verdeutlicht die Wirkung der Oberflächenbeschichtung; die „lineare In-vitro-Freisetzung“ darf jedoch nicht direkt als konstante In-vivo-Abgabe umformuliert werden.3
Geng und Williams untersuchten im Jahr 2023 Captopril enthaltende Ethylcellulose-Fasern, verglichen einachsige mit koaxialen Strukturen und prüften die hochskalierbare Herstellung. Kern-Schale-Fasern zeigten in simulierter Magensäure eine schwächere anfängliche Burstfreisetzung und blieben in diesem Medium zudem schwimmfähig. Die Beobachtung des Schwimmverhaltens ist ein In-vitro-Experiment; allein dieses Ergebnis reicht nicht aus, um eine Verlängerung der Verweildauer im menschlichen Magen oder eine verbesserte Wirksamkeit zu belegen.4
Beide Arbeiten zeigen gemeinsam, dass die Freisetzungssteuerung sowohl von der Polymerwahl als auch von der Position des Wirkstoffs abhängt. Beim Vergleich von Proben sollten Wirkstoffmenge, Medium, Temperatur und Probenahmebedingungen konstant gehalten oder dokumentiert werden, damit Unterschiede in den Kurven auf strukturelle Veränderungen zurückgeführt werden können, anstatt alle Formulierungen lediglich mit dem Label „langsam freisetzend“ zu verallgemeinern.3,4
05Adhäsive Patches kombinieren lokalen Kontakt mit einer Doppelschichtstruktur.
Colley et al. untersuchten im Jahr 2018 elektrogesponnene doppelschichtige adhäsive Patches zur Abgabe von Clobetasolpropionat an die Mundschleimhaut. Die Studie umfasste Material- und Zellevaluierungen, die Freisetzung an einer gewebetechnisch hergestellten Mundschleimhaut sowie an ex vivo entnommener Schweinemundschleimhaut, die Adhäsion und Abgabe in einem Tiermodell sowie eine humanmedizinische Machbarkeitsbeobachtung zur Verweildauer und Akzeptanz der Patches.5
Die Erkenntnis dieser Studie besteht darin, die patientennahe Kontaktfläche und die äußere Rückseite getrennt zu konzipieren, um eine Bewertung des Materials ausschließlich in statischen Freisetzungsgefäßen zu vermeiden. Die menschliche Akzeptanz bezieht sich auf Fragen wie die einfache Anwendung und die mögliche Verweildauer des Patches; dies stellt eine andere Beweisebene dar als die Frage, ob ein medikamentenhaltiger Patch den Krankheitsverlauf verbessert.5
Bei Projekten zur lokalen Abgabe im Mundbereich sollte die Probengestaltung gleichzeitig die Anbringungsstelle, die Speichelbedingungen, das Ablösen durch Bewegungen sowie die Richtung der Wirkstofffreisetzung berücksichtigen. Verschiedene Schleimhautbereiche und Anwendungsweisen müssen separat validiert werden; Ergebnisse von Mund-Patches dürfen nicht ohne Weiteres auf transdermale, okuläre oder implantierbare Abgabesysteme übertragen werden.
06Klinische Studien müssen auf den jeweiligen Wirkstoff und die jeweilige Darreichungsform abgestimmt sein.
Brennan et al. veröffentlichten im Jahr 2022 eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu adhäsiven Patches mit Clobetasol zur Behandlung des erosiven oralen Lichen planus. Darin wurden 138 Patienten aus Europa, Kanada und den Vereinigten Staaten eingeschlossen. Die in der Arbeit beschriebenen Doppelschicht-Patches basierten auf den früheren Arbeiten von Colley als technische Literaturgrundlage. Die Studie untersuchte die Veränderung der gesamten Ulzerationsfläche sowie Schmerzindikatoren über 4 Wochen und berichtete über Verbesserungen bestimmter Dosierungsgruppen im Vergleich zum Placebo.5,6
Dies liefert ein Beispiel für eine humanmedizinische Studie zu einer spezifischen adhäsiven Abgabemethode, darf jedoch nicht als Wirksamkeitsnachweis für alle medikamentenhaltigen Elektrospinnmembranen herangezogen werden und erlaubt keine Rückschlüsse auf den aktuellen Markt- oder Vertriebsstatus. Die In-vitro-Freisetzung von oralschmelzenden Membranen, die Akzeptanz von Placebo-Patches sowie die Patientenergebnisse medikamentenhaltiger Patches sollten in der Übersichtsarbeit und der Probengestaltung getrennt dargestellt werden.1,2,5,6
07Von der Formulierungsforschung zu reproduzierbaren medikamentenhaltigen Membranproben
Zuerst Dosis und Probeneinheit definieren
Bei der Entwicklung von dünnen Membranen sollte klar festgelegt werden, ob die Bewertungseinheit die Flächeneinheit, eine einzelne Membran oder die Einzeldosis ist. Membrandicke, Flächengewicht und Wirkstoffgehalt müssen mit den tatsächlichen Wirkstoffmesswerten in Beziehung gesetzt werden. Probenahmen an verschiedenen Stellen können zur Beurteilung der Abscheidungsuniformität beitragen; die Dosis nach dem Zuschneiden muss separat bestätigt werden.
Anhand des Freisetzungsziels Flüssigkeitszufuhr- und Sammelmethoden auswählen
Schnell befeuchtete Mischmembranen und langsam freisetzende Kern-Schale-Fasern stellen unterschiedliche Anforderungen an die Flüssigkeitszufuhr, das Sammeln und das Trocknen. Bei koaxialen Strukturen müssen der Fluss der Kern- und der Schichtphase separat geregelt werden; bei doppelschichtigen Patches sind die Abscheide-Reihenfolge und die Behandlung der Rückseite zu dokumentieren. Die Diskussion der Ausrüstung sollte von diesen strukturellen Zielen ausgehen, anstatt zunächst ein bestimmtes Düsenmodell festzulegen.1,3,4,5
Die Leistung vor und nach der Hochskalierung unter gleichen Bedingungen vergleichen
Nach Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr oder der Breite sind die Fasermorphologie, der Aggregatzustand, die Wirkstoffverteilung, Lösungsmittelrückstände, die Zersetzung und die Freisetzung erneut zu überprüfen. Auch der Feuchtigkeitsschutz der Verpackung sowie kristalline Veränderungen oder Freisetzungsabweichungen während der Lagerung müssen in die pharmazeutische Entwicklung einbezogen werden. Die Ausrüstung ermöglicht die Prozesskontrolle und Probenvorbereitung, kann jedoch die Qualitätsprüfung des Arzneimittels und die klinische Bewertung nicht ersetzen.1,2,4
08Häufige Probleme bei der Wirkstoffabgabe und der Entwicklung oralschmelzender Membranen
Sind oralschmelzende Membranen und orale adhäsive Patches aus demselben Material?
Beide können unterschiedliche Anwendungszwecke haben. Erstere konzentrieren sich in der Regel auf schnelle Zersetzung und Wirkstofffreisetzung, letztere auf lokale Verweildauer und Abgabepfad. Struktur und Prüfungen sollten entsprechend dem angestrebten Anwendungszweck gewählt werden.2,5
Führt der amorphe Zustand eines Wirkstoffs zwangsläufig zu einer besseren Auflösung?
Die Beurteilung darf sich nicht allein auf den Aggregatzustand stützen. Wirkstoffgehalt, Polymer, Medium und Lagerungsbedingungen beeinflussen die Ergebnisse; die Ketoprofen-Studie von PVP/ zeigte bereits Unterschiede, die durch veränderte Wirkstoffgehalte verursacht wurden.1
Bedeutet eine Flüssigkeitszufuhr von zwanzig Millilitern pro Stunde, dass die Produktion bereits hochskaliert ist?
Dies verdeutlicht, dass die Hochskalierung der Flüssigkeitszufuhr für ein bestimmtes System weiterhin die Feststoffkonzentration, die effektive Sammlung, die Zuschneideausbeute, die Qualitätskonsistenz und den Dauerbetrieb berücksichtigen muss, um die Produktionskapazität des Endprodukts zu bestätigen.1,4
Literaturverzeichnis
Im Folgenden werden die in dieser Arbeit verwendeten Originalstudien aufgeführt. TONGLI fasst diese unabhängig auf der Grundlage der Literatur zusammen und übernimmt weder die darin enthaltenen Abbildungen noch Tabellen; die genannten Autoren und Institutionen stellen keine Kundenfälle von TONGLI dar. Der Anwendungsbereich und der Validierungsgrad der jeweiligen Schlussfolgerungen sind gemäß dem Haupttext und den Originalpublikationen zu verstehen.
Bibliografische Angaben bleiben für eine eindeutige Suche in der Originalsprache erhalten.
Geng Y, Zhou F, Williams GR. Developing and scaling up fast-dissolving electrospun formulations based on poly(vinylpyrrolidone) and ketoprofen. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2021, 61:102138.
DOI：10.1016/j.jddst.2020.102138 ↗Lesumfang: Lokale Extraktion des vollständigen Originaltextes von PDF, einschließlich Titelseite, Schlussfolgerungen und bereits gelesener Aufzeichnungen
Ravasi E, Melocchi A, Arrigoni A, et al. Electrospinning of pullulan-based orodispersible films containing sildenafil. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 643:123258.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123258 ↗Lesumfang: Titelseite und Zusammenfassung des lokalen Originaldokuments PDF; Abgleich mit der Zusammenfassung des Verlags
Yu DG, Chian W, Wang X, et al. Linear drug release membrane prepared by a modified coaxial electrospinning process. Journal of Membrane Science, 2013, 428:150–156.
DOI：10.1016/j.memsci.2012.09.062 ↗Lesumfang: Titelseite und Zusammenfassung des lokalen Originaldokuments PDF; Online-Publikation von 2012, Veröffentlichungsjahr 2013
Geng Y, Williams GR. Developing and scaling up captopril-loaded electrospun ethyl cellulose fibers for sustained-release floating drug delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 648:123557.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123557 ↗Lesumfang: Titelseite und Zusammenfassung des lokalen Originaldokuments PDF
Colley HE, Said Z, Santocildes-Romero ME, et al. Pre-clinical evaluation of novel mucoadhesive bilayer patches for local delivery of clobetasol-17-propionate to the oral mucosa. Biomaterials, 2018, 178:134–146.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2018.06.009 ↗Lesumfang: Zusammenfassung und bibliografische Angaben der Originalstudie PubMed; öffentlich zugänglicher Volltext über die Institution der Autoren
Brennan MT, Madsen LS, Saunders DP, et al. Efficacy and safety of a novel mucoadhesive clobetasol patch for treatment of erosive oral lichen planus: A phase 2 randomized clinical trial. Journal of Oral Pathology & Medicine, 2022, 51(1):86–97.
DOI：10.1111/jop.13270 ↗Lesumfang: Zusammenfassung, Einleitung und Methoden des Originaltextes des Verlags; frühere technische Literatur mit der Referenz 14; Veröffentlichungsjahr 2022
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