Este artigo seleciona 6 estudos originais de equipes multicêntricas da China, Reino Unido, Itália e outras regiões da Europa e América, discutindo fibras de dissolução rápida, sistemas de liberação prolongada e adesivos orais. O texto foca em formas farmacêuticas e questões de preparação; diferentes fármacos, vias de administração e desfechos de pesquisa são descritos separadamente, sem interpretar resultados de dissolução in vitro como eficácia clínica.
01Primeiro, diferencie as membranas de dissolução rápida, as fibras de liberação prolongada e os adesivos locais
As membranas fibrosas para liberação de fármacos não constituem uma forma farmacêutica fixa. A pesquisa de membranas orodispersíveis preocupa-se com a desintegração, a dissolução e a dose por unidade de área; a pesquisa de fibras de liberação prolongada preocupa-se com a difusão e a continuidade da liberação do fármaco na matriz; já os adesivos precisam manter o contato com superfícies teciduais úmidas e em movimento. Podem utilizar equipamentos semelhantes, mas não podem empregar os mesmos critérios de avaliação.1,2,3,4,5
| Direção da pesquisa | Função desempenhada pela camada fibrosa | Avaliação crítica |
|---|---|---|
| Membranas orodispersíveis e de dissolução rápida | Dispersar o fármaco e formar uma lâmina facilmente umedecível | Desintegração, dissolução, estado sólido do fármaco e uniformidade de teor 1,2 |
| Fibras de liberação prolongada ou membranas núcleo-casca | Regular a liberação por meio da matriz e da camada de revestimento | Liberação inicial em pulso, curva de liberação e estabilidade estrutural 3,4 |
| Adesivos orais | Manter o contato local e controlar a direção da liberação | Permanência, adesão, liberação local e biocompatibilidade 5,6 |
O fato de uma membrana desaparecer rapidamente na água não significa que todo o fármaco se dissolveu; a dissolução rápida do fármaco também não implica diretamente maior absorção in vivo ou melhora da eficácia. Portanto, durante o desenvolvimento, é recomendável definir separadamente a desintegração da membrana, a liberação do fármaco e o efeito in vivo, para então decidir qual estrutura é necessária.1,2
02Como a estrutura do polímero e da fibra influencia a liberação
Materiais hidrofílicos formadores de fibras, como polivinilpirrolidona (PVP) e pullulana, são empregados em membranas de dissolução rápida; sistemas baseados em etilcelulose e zeína são utilizados para explorar uma liberação mais lenta do fármaco. A compatibilidade entre o fármaco e o polímero, a carga de fármaco e o processo de remoção do solvente influenciam o estado sólido final e o comportamento de dissolução.1,2,3,4
Fibras misturadas exigem verificação da homogeneidade da dispersão do fármaco
A eletrofiação por mistura permite formar fibras contendo tanto o fármaco quanto o polímero, mas ainda é necessário confirmar a distribuição e o estado sólido do fármaco por meio de análise de teor, análise térmica ou difração. A aparência contínua da fibra não garante que a dose seja uniforme em todos os pontos; o estado amorfo também precisa ser reconfirmado após o armazenamento.1,4
Estruturas núcleo-casca e bicamadas focam no caminho de liberação
A estrutura núcleo-casca pode fazer com que a camada de revestimento participe no controle da difusão do fármaco para o exterior, enquanto um adesivo bicamado permite projetar separadamente a camada adesiva e o suporte. O valor do processo reside na segmentação espacial; para confirmar se a liberação é efetivamente alterada, são necessários os resultados de testes com a amostra completa.3,4,5
03Como a pesquisa de fibras de dissolução rápida conecta o estado do fármaco à fabricação em escala
Estudos de Geng e outros de 2021 sobre fibras de ketoprofeno PVP/ aumentaram a taxa de alimentação da solução de 1 para 20 mL/h, ajustando o processo e o método de coleta, e compararam a morfologia, o estado sólido e a dissolução in vitro. As amostras com menor carga de fármaco desintegraram-se rapidamente e apresentaram melhor dissolução nessas condições; ao aumentar a carga, essa vantagem deixou de se manter. Isso indica que a interação entre a estrutura da fibra e a matriz hidrofílica depende das condições da formulação, não sendo possível simplesmente buscar proporções mais elevadas de fármaco.1
Estudos de Ravasi e outros de 2023 utilizaram água como solvente e pullulana como polímero formador de fibras para preparar membranas fibrosas orodispersíveis contendo sildenafila. Foram comparados a reologia da solução, as condições de eletrofiação, o teor de fármaco e o estado sólido, além da desintegração em relação a membranas obtidas por outros métodos. Trata-se de um estudo de viabilidade formulacional voltado para formas orais; embora direcionado às necessidades pediátricas, não constitui, por si só, evidência de eficácia em pacientes pediátricos.2
04As fibras de liberação prolongada regulam a liberação por meio de uma camada de revestimento e do material de base
No estudo de 2013 de Yu et al., foi utilizada eletrofiação coaxial aprimorada para formar uma fina camada sem fármaco na superfície de fibras de prolamina de milho contendo ketoprofeno. O artigo observou a supressão da liberação inicial abrupta e, sob suas condições in vitro, obteve uma liberação aproximadamente linear durante cerca de 16 horas. Esse resultado demonstra a função da camada de revestimento superficial, mas a “liberação linear in vitro” não deve ser reescrita diretamente como administração a uma taxa constante in vivo.3
Em Geng e Williams, pesquisadores estudaram em 2023 fibras de celulose etílica contendo captopril, comparando estruturas monaxiais e coaxiais e avaliando a preparação em escala ampliada. As fibras core-shell apresentaram liberação inicial abrupta mais fraca em meio simulado gástrico, e as amostras permaneceram flutuando nesse meio. A observação da flutuação pertence a experimentos in vitro e, com base apenas nesse resultado, ainda não é possível concluir que o tempo de permanência no estômago humano ou a eficácia terapêutica tenha sido melhorado.4
Os dois trabalhos demonstram conjuntamente que o controle da liberação envolve tanto a escolha do polímero quanto a localização do fármaco. Ao comparar amostras, devem-se fixar ou registrar a quantidade de fármaco, o meio, a temperatura e as condições de amostragem, de modo que as diferenças nas curvas possam ser associadas a alterações estruturais, em vez de resumir todas as formulações apenas com o rótulo “liberação prolongada”.3,4
05O adesivo combinou o contato localizado com uma estrutura de dupla camada
No estudo de 2018 de Colley et al., foi estudado um adesivo de dupla camada eletrofiado para administrar propionato de clobetasona à mucosa oral. O estudo incluiu avaliação dos materiais e das células, liberação em mucosa oral bioengenheirada e em mucosa suína isolada, além da adesão e administração em modelos animais; também foram realizadas observações de viabilidade humana sobre a permanência e a aceitabilidade do adesivo.5
A lição desse estudo é projetar separadamente a interface de contato com o paciente e o revestimento posterior, evitando avaliar o material apenas em copos de dissolução estáticos. A aceitabilidade humana aborda questões como a facilidade de uso e o tempo de permanência do adesivo, que constituem um nível de evidência distinto da capacidade do adesivo medicado de melhorar os desfechos da doença.5
Em projetos de administração local oral, o projeto da amostra pode considerar simultaneamente o local de fixação, as condições salivares, o desprendimento causado pelos movimentos e o lado para o qual o fármaco será liberado. Diferentes locais da mucosa e modos de uso devem ser verificados separadamente; os resultados de adesivos orais não podem ser generalizados diretamente para administração transdérmica, ocular ou implantável.
06Estudos clínicos devem corresponder a fármacos e formas farmacêuticas específicos
No estudo de 2022 de Brennan et al., foi publicado um estudo de fase II, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, envolvendo um adesivo contendo clobetasona para líquen plano oral erosivo, com a inclusão de 138 pacientes na Europa, no Canadá e nos Estados Unidos. O adesivo de dupla camada descrito no artigo baseia-se tecnicamente em trabalhos anteriores de Colley e avaliou alterações na área total das úlceras e em desfechos como a dor ao longo de 4 semanas, relatando a melhora de grupos com doses específicas em relação ao placebo.5,6
Isso fornece um exemplo de estudo humano de uma direção específica de administração adesiva, mas não pode ser considerado prova de eficácia para todas as membranas eletrofiadas medicadas, nem serve para inferir o status atual de comercialização ou venda. A dissolução in vitro de filmes orais solúveis, a aceitabilidade do uso de adesivos sem fármaco e os desfechos dos pacientes com adesivos medicados devem ser apresentados separadamente na revisão e no projeto das amostras.1,2,5,6
07Da exploração de formulações a amostras de filmes medicados replicáveis
Primeiro, definir a dose e a unidade da amostra
No desenvolvimento de filmes finos, deve-se definir claramente se a unidade de avaliação é a área unitária, a película individual ou a dose por uso, e relacionar a espessura do filme, a densidade superficial e a carga de fármaco com a medição efetiva do fármaco. A amostragem em diferentes locais pode ajudar a avaliar a uniformidade da deposição, e a dose após o corte deve ser confirmada separadamente.
Selecionar os métodos de alimentação e coleta com base nos objetivos de liberação
Filmes mistos de rápida umectação e fibras core-shell de liberação prolongada exigem abordagens distintas para alimentação, coleta e secagem. A estrutura coaxial demanda controle separado dos fluxos do núcleo e da casca, enquanto o adesivo de dupla camada requer registro da sequência de deposição e do tratamento do revestimento posterior. A discussão sobre o equipamento deve partir desses objetivos estruturais, em vez de especificar antecipadamente um determinado bocal.1,3,4,5
Comparar o desempenho antes e depois da ampliação sob as mesmas condições
Após aumentar a taxa de alimentação ou a largura, devem ser reavaliados a morfologia das fibras, o estado sólido, a distribuição do conteúdo, os solventes residuais, a desintegração e a liberação. A proteção contra umidade da embalagem e alterações na cristalização ou na liberação durante o armazenamento também devem ser incluídas no estudo farmacêutico. O equipamento fornece controle do processo e capacidade de preparação de amostras, mas não substitui a avaliação da qualidade do medicamento e dos desfechos clínicos.1,2,4
08Problemas comuns no desenvolvimento de sistemas de administração de fármacos e filmes solúveis rápidos
Filmes orais solúveis e adesivos orais são feitos do mesmo material?
Os dois podem ter finalidades diferentes. O primeiro geralmente foca na desintegração e liberação rápidas do fármaco, enquanto o segundo se concentra na permanência local e no trajeto de administração. A estrutura e os testes devem ser escolhidos de acordo com o objetivo pretendido.2,5
O estado amorfo do fármaco garante necessariamente melhor dissolução?
Não é possível julgar apenas com base no estado sólido. A carga de fármaco, o polímero, o meio e as condições de armazenamento influenciam os resultados; o estudo de ketoprofeno em PVP/ demonstrou diferenças causadas por variações na carga de fármaco.1
Uma taxa de alimentação de vinte mililitros por hora significa que a produção em escala já foi concluída?
Isso indica que o estudo de ampliação da alimentação em um sistema específico ainda precisa considerar o teor de sólidos, a coleta efetiva, o rendimento do corte, a consistência da qualidade e a operação contínua para confirmar a capacidade de produção do produto final.1,4
Referências
A seguir, apresentam-se os estudos originais utilizados neste artigo. A TONGLI realizou uma síntese independente com base na literatura, sem reproduzir os gráficos ou tabelas originais; os autores e instituições listados não constituem casos de clientes da TONGLI. O escopo de interpretação e o estágio de verificação de cada conclusão devem ser compreendidos de acordo com o texto principal e os artigos originais.
As referências bibliográficas mantêm o idioma original da publicação para facilitar a consulta.
Geng Y, Zhou F, Williams GR. Developing and scaling up fast-dissolving electrospun formulations based on poly(vinylpyrrolidone) and ketoprofen. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2021, 61:102138.
DOI：10.1016/j.jddst.2020.102138 ↗Escopo da leitura: extração integral do original local PDF, incluindo a página inicial, as conclusões e os registros previamente verificados
Ravasi E, Melocchi A, Arrigoni A, et al. Electrospinning of pullulan-based orodispersible films containing sildenafil. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 643:123258.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123258 ↗Escopo da leitura: página inicial e resumo do original local PDF; verificação do resumo da editora
Yu DG, Chian W, Wang X, et al. Linear drug release membrane prepared by a modified coaxial electrospinning process. Journal of Membrane Science, 2013, 428:150–156.
DOI：10.1016/j.memsci.2012.09.062 ↗Escopo da leitura: página inicial e resumo do original local PDF; publicação online em 2012 e edição impressa em 2013
Geng Y, Williams GR. Developing and scaling up captopril-loaded electrospun ethyl cellulose fibers for sustained-release floating drug delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 648:123557.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123557 ↗Escopo da leitura: página inicial e resumo do original local PDF
Colley HE, Said Z, Santocildes-Romero ME, et al. Pre-clinical evaluation of novel mucoadhesive bilayer patches for local delivery of clobetasol-17-propionate to the oral mucosa. Biomaterials, 2018, 178:134–146.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2018.06.009 ↗Escopo da leitura: resumo e referências bibliográficas do estudo original PubMed; acesso ao texto completo disponibilizado pela instituição do autor
Brennan MT, Madsen LS, Saunders DP, et al. Efficacy and safety of a novel mucoadhesive clobetasol patch for treatment of erosive oral lichen planus: A phase 2 randomized clinical trial. Journal of Oral Pathology & Medicine, 2022, 51(1):86–97.
DOI：10.1111/jop.13270 ↗Escopo da leitura: resumo e introdução do texto original da editora; a literatura técnica anterior consta como referência 14; o ano de publicação oficial é 2022
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