本稿では中国、英国、イタリア、欧米の多施設共同チームによる6件の原著研究を選定し、速溶性繊維、徐放性デリバリー、口腔内接着パッチについて議論する。本稿は剤形と製造上の課題に重点を置き、薬剤、投与経路、研究エンドポイントごとにそれぞれ説明する。in vitro溶出の結果を臨床的有効性として解釈することはない。
01まず速溶膜、徐放繊維および局所パッチを区別する
薬物送達における繊維膜は、固定された剤形ではない。口腔内溶解膜の研究では崩壊、溶出および単位面積あたりの投与量が関心事となる。徐放繊維の研究では薬物の基質中における拡散と放出の持続性が関心事となる。接着パッチについてはさらに、湿潤で動きのある組織表面において接触を維持する必要がある。これらは類似の装置を使用できるが、同一の評価目標をそのまま適用することはできない。1,2,3,4,5
| 研究の方向性 | 繊維層が担う役割 | 重要な評価項目 |
|---|---|---|
| 口腔内溶解膜および速溶膜 | 薬物を分散させ、湿潤しやすい薄片を形成する | 崩壊、溶出、薬物の固形状態および含有量の均一性 1,2 |
| 徐放繊維またはコアシェル膜 | 基質および被覆層によって放出を調整する | 初期バースト放出、放出曲線および構造の安定性 3,4 |
| 口腔内接着パッチ | 局所接触を維持し、放出方向を制御する | 留着性、接着性、局所放出および組織適合性 5,6 |
フィルムが水中で速やかに消失しても、薬物がすべて溶解したことを意味しない。薬物の溶出が速いからといって、体内での吸収や治療効果の改善に直結するわけでもない。したがって、開発においては、フィルムの崩壊、薬物放出、および体内での作用をそれぞれ独立して定義し、その上で必要な構造を決定することが望ましい。1,2
02ポリマーと繊維構造が放出に与える影響
ポリビニルピロリドン（PVP）やプルランなどの親水性繊維形成材料が速溶フィルムに用いられる。一方、エチルセルロースやコーンゼインなどの系は、より緩やかな薬物放出の検討に用いられる。薬物とポリマーの相溶性、薬物含有量、および溶媒除去プロセスは、いずれも最終的な固形状態と溶出挙動に影響を与える。1,2,3,4
共混繊維では薬物が均一に分散しているかどうかに注目する
共混紡糸法により薬物とポリマーを共に繊維化できるが、薬物の分布と固形状態については、含有量測定、熱分析、または回折などの方法で確認する必要がある。繊維の外観が連続していても、部位ごとに投与量が均一であるとは限らない。非晶質状態についても、保存後に再確認が必要である。1,4
コアシェルおよび二層構造では放出経路に注目する
コアシェル構造では被覆層が薬物の外部への拡散制御に関与させることができ、二層パッチでは接着層と裏打ち層を分けて設計できる。このプロセスの価値は空間的分域化にあり、放出が実際に変化したかどうかは、完成サンプルの試験結果によって示す必要がある。3,4,5
03速溶繊維研究は、薬物の状態とスケールアップ製造をどのように結びつけるか
Gengらによる2021年の研究PVP/では、ケトプロフェン繊維について、プロセスと収集方法の調整により、溶液供給量を1から20 mL/hに増加させ、形態、固形状態、およびin vitro溶出を比較した。薬物含有量の少ないサンプルは速やかに崩壊し、当該条件下での溶出を改善したが、含有量を増やすとこの利点は維持されなくなった。このことは、繊維構造と親水性基材の作用には処方条件が関与しており、単に薬物含有率を高めるだけでは不十分であることを示している。1
Ravasiらによる2023年の研究では、水溶媒とプルラン繊維形成ポリマーを用いて、シルデナフィル含有の口腔内溶解繊維膜を製造した。溶液のレオロジー、紡糸条件、薬物含有量および固形状態を比較し、他の製膜法で得られたフィルムとの崩壊性を比較した。これは口腔内溶解型を念頭に置いた製剤の実現可能性研究であり、小児用医薬品へのニーズに対応しているものの、それによって小児患者における有効性のエビデンスが構成されるものではない。2
04徐放繊維は被覆層と基材によって放出を調節する
Yuらによる2013年の研究では、改良型同軸エレクトロスピニングを用い、ケトプロフェン含有コーンゼイン繊維の表面に薬物を含まない薄膜を形成した。論文では初期バースト放出が抑制され、in vitro条件下で約16時間のほぼ線形な放出が確認された。この結果は表面被覆層の役割を示しているが、「in vitroでの線形放出」を体内での一定速度投与と直接言い換えるべきではない。3
GengとWilliamsは2023年にカプトプリル含有エチルセルロース繊維を研究し、単軸構造と同軸構造を比較、さらにスケールアップ製造を検討した。コアシェル繊維は模擬胃液中で初期バースト放出が弱く、サンプルは同媒体中で浮遊状態を維持した。浮遊性の観察はin vitro実験であり、この結果のみをもって人体内での胃内滞留時間や薬効が改善されたと断定することはできない。4
これら2つの研究は、放出制御がポリマーの選択だけでなく、薬物の存在位置にも関わることを共通して示している。サンプル比較を行う際は、薬物量、媒体、温度、およびサンプリング条件を固定または記録し、曲線の差異が構造変化に対応するものであることを確認すべきであり、「徐放」というラベルだけですべての処方を概括すべきではない。3,4
05接着パッチは局所接触と二層構造を組み合わせる
Colleyらによる2018年の研究では、プロピオン酸クロベタゾールを口腔粘膜に届けるためのエレクトロスピニング二層接着パッチが研究された。この研究には、材料と細胞評価、組織工学による口腔粘膜および摘出豚口腔粘膜上での放出、ならびに動物モデルにおける接着と放出の評価が含まれる。同時に、パッチの留着性と使用感に関するヒトでの実現可能性観察も実施された。5
この研究が示唆するのは、患者との接触界面と外側の裏打ち層を分けて設計し、静的な溶出試験器のみで材料を評価することを避けるべきであるという点である。ヒトでの使用感は、パッチが使いやすいか、どの程度留着できるかなどの問題を明らかにするものであり、薬物含有パッチが疾患の転帰を改善できるかどうかとは異なるレベルのエビデンスである。5
口腔内局所放出プロジェクトでは、サンプル設計時に、貼付部位、唾液条件、動きによる剥離、および薬物がどちらの方向に放出されるかを同時に考慮すべきである。異なる粘膜部位や使用方法については個別に検証する必要があり、口腔内パッチの結果を経皮、眼内、または埋め込み型放出に直接応用することはできない。
06臨床研究は、特定の薬物と剤形に対応する必要がある
Brennanらによる2022年の研究では、びらん型口腔扁平苔癬に対するクロベタゾール含有接着パッチの第II相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験が発表された。試験には138例の患者が登録され、ヨーロッパ、カナダ、米国を対象とした。論文で述べられている二層パッチは、Colleyらの先行研究を技術的文献の基礎としており、4週間における潰瘍総面積の変化や疼痛などの指標を研究し、特定の投与量群がプラセボと比較して改善したことを報告している。5,6
これは特定の接着放出方向に関するヒト研究の一例を提供するものであり、すべての薬物含有エレクトロスピニングフィルムの有効性の証明となるものではなく、現在の市販または販売状況について推論するものでもない。口腔内溶解フィルムのin vitro溶出、空白パッチの使用感、および薬物含有パッチの患者転帰は、総説とサンプル設計においてそれぞれ提示されるべきである。1,2,5,6
07処方探索から再現可能な薬物含有フィルムサンプルへ
まず投与量とサンプル単位を定義する
フィルムの開発にあたっては、評価単位が単位面積、単一片、または1回使用量であることを明確にし、フィルムの厚さ、面密度、薬物含有量を実際の薬物測定値と関連付けるべきである。異なる部位でのサンプリングは沈着の均一性を判断するのに役立ち、裁断後の投与量は別途確認する必要がある。
放出目標に基づき溶液供給と収集方法を選択する
速やかに潤湿する共混フィルムとコアシェル徐放繊維では、溶液供給、収集、および乾燥に対する要件が異なる。同軸構造では芯層と殻層の流量をそれぞれ制御する必要があり、二層パッチでは沈着順序と裏打ち層の処理を記録する必要がある。装置に関する議論は、これらの構造目標から開始すべきであり、特定のノズルを先に指定すべきではない。1,3,4,5
スケールアップ前後の性能を同一条件下で比較する
溶液供給量や幅を増やした後は、繊維の形態、固形状態、含有量分布、残留溶媒、崩壊性、および放出を再確認すべきである。包装の防湿性、保存過程における結晶化や放出の変化も製剤研究に含める必要がある。装置はプロセス制御とサンプル調製能力を提供するものであり、医薬品の品質評価や臨床評価に代わるものではない。1,2,4
08薬物放出および速溶フィルム開発におけるよくある問題
口腔内溶解フィルムと口腔内接着パッチは同じ材料か
両者は用途が異なる可能性がある。前者は通常、速やかな崩壊と薬物放出に焦点を当て、後者は局所的な留着と放出経路に焦点を当てる。目標とする用途に応じて構造と試験を選択すべきである。2,5
薬物が非晶質であれば、必ず溶出が改善されるか
固形状態のみで判断することはできない。薬物含有量、ポリマー、媒体、および保存状態がすべて結果に影響を与える。PVP/のケトプロフェン研究でも、薬物含有量の変化による差異が示されている。1
1時間あたり20ミリリットルの溶液供給は、すでにスケールアップ生産が完了したことを意味するか
これは、特定システムの溶液供給のスケールアップ研究においては、固形分含有量、有効な収集、裁断収率、品質の一貫性、および連続運転を組み合わせて、完成品の生産能力を確認する必要があることを示している。1,4
参考文献
以下は本稿で用いた原著研究である。TONGLIは文献に基づき独立して要約したものであり、原文の図表を転載するものではない。記載されている著者および所属機関は、TONGLIの顧客事例を意味するものではない。各結論の読解範囲および検証段階は、本文および原文に基づき理解されたい。
検索・照合のため、書誌情報は原著の言語で記載しています。
Geng Y, Zhou F, Williams GR. Developing and scaling up fast-dissolving electrospun formulations based on poly(vinylpyrrolidone) and ketoprofen. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2021, 61:102138.
DOI：10.1016/j.jddst.2020.102138 ↗読解範囲：現地の原著PDF全文から、表紙、結論、および既に確認済みの記録を抽出
Ravasi E, Melocchi A, Arrigoni A, et al. Electrospinning of pullulan-based orodispersible films containing sildenafil. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 643:123258.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123258 ↗読解範囲：現地の原著PDFの表紙と抄録。出版社による抄録を確認
Yu DG, Chian W, Wang X, et al. Linear drug release membrane prepared by a modified coaxial electrospinning process. Journal of Membrane Science, 2013, 428:150–156.
DOI：10.1016/j.memsci.2012.09.062 ↗読解範囲：現地の原著PDFの表紙と抄録。2012はオンライン版、2013は掲載版
Geng Y, Williams GR. Developing and scaling up captopril-loaded electrospun ethyl cellulose fibers for sustained-release floating drug delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 648:123557.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123557 ↗読解範囲：現地の原著PDFの表紙と抄録
Colley HE, Said Z, Santocildes-Romero ME, et al. Pre-clinical evaluation of novel mucoadhesive bilayer patches for local delivery of clobetasol-17-propionate to the oral mucosa. Biomaterials, 2018, 178:134–146.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2018.06.009 ↗読解範囲：PubMed原著研究の抄録および書誌情報。著者所属機関が公開している全文へのアクセス先
Brennan MT, Madsen LS, Saunders DP, et al. Efficacy and safety of a novel mucoadhesive clobetasol patch for treatment of erosive oral lichen planus: A phase 2 randomized clinical trial. Journal of Oral Pathology & Medicine, 2022, 51(1):86–97.
DOI：10.1111/jop.13270 ↗読解範囲：出版社による原文の抄録、序論、方法。先行技術文献としてその参考文献14を引用。正式掲載年2022
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