В данной статье на основе 6 оригинальных исследований, выполненных коллективами из Китая, Великобритании, Италии, а также нескольких центров в Европе и США, рассматриваются быстрорастворимые волокна, системы доставки с замедленным высвобождением и оральные адгезивные пластыри. Основное внимание уделено вопросам лекарственных форм и методов их изготовления; различные препараты, пути доставки и конечные точки исследований описаны отдельно, при этом результаты растворения in vitro не интерпретируются как клиническая эффективность.
01Сначала различить быстрорастворимые мембраны, волокна с замедленным высвобождением и местные пластыри
Волокнистые мембраны для доставки лекарств не представляют собой единую фиксированную лекарственную форму. Исследования орофациальных мембран касаются разрушения, растворения и дозы на единицу площади; исследования волокон с замедленным высвобождением — диффузии лекарства в носителе и продолжительности высвобождения; адгезивные пластыри также должны сохранять контакт со влажной и подвижной поверхностью тканей. Для них можно использовать схожее оборудование, однако единые критерии оценки применять нельзя.1,2,3,4,5
| Направление исследования | Задачи, выполняемые волокнистым слоем | Ключевые критерии оценки |
|---|---|---|
| Орофациальные и быстрорастворимые мембраны | Диспергирование лекарства и формирование легко смачиваемой тонкой плёнки | Разрушение, растворение, физическое состояние лекарства и однородность содержания 1,2 |
| Волокна с замедленным высвобождением или мембраны типа «ядро–оболочка» | Регулирование высвобождения с помощью носителя и покрывающего слоя | Начальное скачкообразное высвобождение, кривая высвобождения и структурная стабильность 3,4 |
| Адгезивные пластыри для полости рта | Сохранение местного контакта и контроль направления доставки | Удержание на месте, адгезия, местное высвобождение и биосовместимость с тканями 5,6 |
Быстрое исчезновение плёнки в воде не означает полного растворения лекарственного средства; более быстрое высвобождение лекарственного средства также не равнозначно его всасыванию in vivo или улучшению терапевтического эффекта. Поэтому при разработке следует отдельно определять распад плёнки, высвобождение лекарственного средства и его действие in vivo, а затем решать, какая структура требуется.1,2
02Как полимер и структура волокон влияют на доставку
Для быстрорастворимых плёнок используются гидрофильные волокнообразующие материалы, такие как поливинилпирролидон (PVP) и пуллан; системы на основе этилцеллюлозы и кукурузного проламина применяются для изучения более медленного высвобождения лекарственного средства. Совместимость лекарственного средства с полимером, его загрузка и процесс удаления растворителя — всё это влияет на конечное твёрдое состояние и характеристики растворения.1,2,3,4
При смешанном волоконном формовании особое внимание уделяется равномерности распределения лекарственного средства
Смешанное волоконное формование позволяет одновременно формировать волокна из лекарственного средства и полимера, однако для подтверждения распределения лекарственного средства и его твёрдого состояния по-прежнему требуются методы определения содержания, термического анализа или дифракции. Непрерывный внешний вид волокон не означает одинаковой дозировки в разных их участках; аморфное состояние также необходимо повторно подтверждать после хранения.1,4
В структурах типа «ядро–оболочка» и двухслойных структурах основное внимание уделяется пути высвобождения
Структура «ядро–оболочка» позволяет покрывающему слою участвовать в контроле диффузии лекарственного средства наружу, а в двухслойном пластыре адгезивный и подложечный слои могут проектироваться раздельно. Технологическое преимущество здесь заключается в пространственном разделении; для подтверждения того, действительно ли это изменяет высвобождение, требуются результаты испытаний цельного образца.3,4,5
03Как исследования быстрорастворимых волокон связывают состояние лекарственного средства с масштабированием производства
В исследовании Geng и др. за 2021 год PVP/ изучались волокна с кетопрофеном. Путём корректировки технологического процесса и способа сбора объём подаваемого раствора был увеличен с 1 до 20 mL/h, при этом сравнивались морфология, твёрдое состояние и растворение in vitro. Образцы с низкой загрузкой лекарственного средства быстро распадались и демонстрировали улучшение растворения в данных условиях, однако при увеличении загрузки это преимущество сохранялось не всегда. Это свидетельствует о том, что взаимодействие между структурой волокон и гидрофильной основой зависит от условий рецептуры, и нельзя просто стремиться к повышению доли лекарственного средства.1
В исследовании Ravasi и др. за 2023 год в качестве растворителя использовалась вода, а в качестве волокнообразующего полимера — пуллан; были получены орофарингеальные растворимые плёнки с силденафилом. В работе сравнивались реологические свойства раствора, условия формования волокон, содержание лекарственного средства и его твёрдое состояние, а также распад плёнок сравнивался с плёнками, полученными другими методами. Это исследование осуществимости лекарственной формы ориентировано на орофарингеальные растворимые формы и, хотя оно отвечает потребностям педиатрического применения, само по себе не является доказательством эффективности у детей.2
04В волокнах с замедленным высвобождением высвобождение регулируется за счёт покрывающего слоя и основы
В исследовании Yu и др. за 2013 год с использованием усовершенствованного соосного электроформования на поверхности волокон из кукурузного проламина, содержащих кетопрофен, был сформирован тонкий слой без лекарственного средства. В работе отмечалось подавление начального всплеска высвобождения и наблюдалось почти линейное высвобождение в течение примерно 16 часов в условиях эксперимента in vitro. Этот результат демонстрирует роль поверхностного покрывающего слоя, однако формулировку «линейное высвобождение in vitro» не следует напрямую преобразовывать в утверждение о постоянной скорости доставки in vivo.3
В исследовании Geng и Williams за 2023 год изучались волокна из этилцеллюлозы с каптоприлом, сравнивались моноосевая и соосная структуры, а также рассматривалось масштабирование производства. Ядро-оболочечные волокна демонстрировали более слабое начальное всплеск высвобождения в моделируемой желудочной среде и сохраняли плавучесть в этой среде. Наблюдение плавучести относится к экспериментам in vitro и само по себе не позволяет утверждать об увеличении времени удержания в желудке человека или улучшении терапевтического эффекта.4
Обе работы совместно показывают, что контроль высвобождения зависит как от выбора полимера, так и от расположения лекарственного средства. При сравнении образцов необходимо фиксировать или документировать дозировку, среду, температуру и условия отбора проб, чтобы различия в кривых можно было соотнести с изменениями структуры, а не ограничиваться общим обозначением «замедленное высвобождение» для всех рецептур.3,4
05Адгезивный пластырь сочетает локальный контакт с двухслойной структурой
В исследовании Colley и др. за 2018 год изучался двухслойный адгезивный пластырь, полученный электроформованием, для доставки бетаметазона валерата к слизистой оболочке полости рта. Исследование включало оценку материалов и клеток, высвобождение на тканеинженерной слизистой оболочке полости рта и на изолированной слизистой оболочке свиньи, а также оценку адгезии и доставки на животных моделях; параллельно проводились наблюдения за удержанием пластыря и его приемлемостью у людей.5
Основной вывод этого исследования заключается в том, что интерфейс контакта с пациентом и внешнюю подложку следует проектировать раздельно, избегая оценки материалов только в статичной чашке для растворения. Данные о приемлемости у людей отражают такие аспекты, как удобство использования и продолжительность удержания пластыря, и представляют собой доказательства иного уровня, чем данные об улучшении исходов заболевания за счёт лекарственного пластыря.5
При разработке систем локальной доставки в полость рта следует одновременно учитывать место прикрепления, условия слюноотделения, отслоение из-за движений и сторону высвобождения лекарственного средства. Различные участки слизистой оболочки и способы применения требуют отдельной проверки; результаты для пластырей для полости рта нельзя напрямую экстраполировать на трансдермальную, глазную или имплантационную доставку.
06Клинические исследования должны соответствовать конкретному лекарственному средству и лекарственной форме
В исследовании Brennan и др. за 2022 год был опубликован рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый исследование II фазы адгезивного пластыря с бетаметазоном для лечения эрозивного плоского лишая полости рта, в которое было включено 138 пациентов из Европы, Канады и США. Описанный в работе двухслойный пластырь основан на технической литературе из предыдущих работ Colley и др.; в исследовании изучалось изменение общей площади язв и показателей боли в течение 4 недель и сообщалось об улучшении в группах с определёнными дозировками по сравнению с плацебо.5,6
Это пример клинического исследования человека для конкретного направления адгезивной доставки, который не может служить доказательством эффективности всех лекарственных электроформованных плёнок и не используется для вывода о текущем статусе регистрации или продаж. Характеристики растворения in vitro орофарингеальных растворимых плёнок, приемлемость использования плацебо-пластырей и исходы у пациентов с лекарственными пластырями должны быть представлены в обзоре и при разработке образцов раздельно.1,2,5,6
07От поиска рецептуры к воспроизводимым образцам лекарственных плёнок
Сначала следует определить дозировку и единицу измерения образца
При разработке плёнок необходимо чётко определить, является ли единицей оценки площадь, отдельный образец или разовая доза, и связать толщину плёнки, поверхностную плотность и загрузку лекарственного средства с фактическими измерениями его количества. Отбор проб в разных точках помогает оценить равномерность осаждения, а дозировку после резки необходимо подтверждать отдельно.
Выбор способа подачи и сбора на основе целевых характеристик высвобождения
Смешанные плёнки с быстрым смачиванием и ядро-оболочечные волокна с замедленным высвобождением предъявляют разные требования к подаче, сбору и сушке. Соосная структура требует отдельного контроля расхода потока сердечника и оболочки, а для двухслойного пластыря необходимо фиксировать последовательность осаждения и обработку подложки. Обсуждение оборудования должно начинаться с этих структурных целей, а не с предварительного выбора определённого сопла.1,3,4,5
Сравнивать характеристики до и после масштабирования следует в одинаковых условиях
После увеличения объёма подачи или ширины полосы необходимо повторно проверить морфологию волокон, твёрдое состояние, распределение лекарственного средства, остаточный растворитель, распад и высвобождение. Устойчивость упаковки к влаге, а также изменения кристаллического состояния или высвобождения в процессе хранения также должны быть включены в исследование лекарственной формы. Оборудование обеспечивает технологический контроль и возможность получения образцов, но не может заменить оценку качества и клинической эффективности лекарственного средства.1,2,4
08Распространённые проблемы при разработке систем доставки лекарств и быстрорастворимых плёнок
Являются ли орофарингеальные растворимые плёнки и адгезивные пластыри для полости рта одним и тем же материалом?
Области их применения могут различаться. Первые обычно ориентированы на быстрый распад и высвобождение лекарственного средства, вторые — на локальное удержание и путь доставки. Структуру и испытания следует выбирать в соответствии с целевым назначением.2,5
Обеспечивает ли аморфное состояние лекарственного средства обязательно лучшее растворение?
Судить об этом только по твёрдому состоянию нельзя. На результат влияют загрузка лекарственного средства, полимер, среда и условия хранения; исследование кетопрофена в PVP/ показало различия, обусловленные изменением загрузки лекарственного средства.1
Означает ли подача двадцати миллилитров раствора в час, что масштабированное производство уже завершено?
Это свидетельствует о том, что исследование масштабирования подачи для конкретной системы должно дополняться проверкой выхода готового продукта за счёт учёта содержания твёрдых веществ, эффективности сбора, выхода после резки, однородности качества и непрерывной работы оборудования.1,4
Список литературы
Ниже приведены оригинальные исследования, использованные в данной работе. TONGLI независимо обобщила данные на основе литературы и не воспроизводит графики и таблицы из оригинальных текстов; указанные авторы и организации не рассматриваются как примеры клиентов TONGLI. Пределы применимости и этап подтверждения выводов по каждой работе следует понимать в соответствии с основным текстом и оригинальными источниками.
Библиографические записи сохранены на языке оригинала для точного поиска.
Geng Y, Zhou F, Williams GR. Developing and scaling up fast-dissolving electrospun formulations based on poly(vinylpyrrolidone) and ketoprofen. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2021, 61:102138.
DOI：10.1016/j.jddst.2020.102138 ↗Область чтения: извлечение полного текста исходного локального документа PDF, включая первую страницу, заключение и ранее проверенные записи
Ravasi E, Melocchi A, Arrigoni A, et al. Electrospinning of pullulan-based orodispersible films containing sildenafil. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 643:123258.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123258 ↗Область чтения: первая страница и аннотация исходного локального документа PDF; сверка аннотации издательства
Yu DG, Chian W, Wang X, et al. Linear drug release membrane prepared by a modified coaxial electrospinning process. Journal of Membrane Science, 2013, 428:150–156.
DOI：10.1016/j.memsci.2012.09.062 ↗Область чтения: первая страница и аннотация исходного локального документа PDF; онлайн-версия 2012 и опубликованная версия 2013
Geng Y, Williams GR. Developing and scaling up captopril-loaded electrospun ethyl cellulose fibers for sustained-release floating drug delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 648:123557.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123557 ↗Область чтения: первая страница и аннотация исходного локального документа PDF
Colley HE, Said Z, Santocildes-Romero ME, et al. Pre-clinical evaluation of novel mucoadhesive bilayer patches for local delivery of clobetasol-17-propionate to the oral mucosa. Biomaterials, 2018, 178:134–146.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2018.06.009 ↗Область чтения: аннотация и библиография исходного исследования PubMed; открытый доступ к полному тексту по организации автора
Brennan MT, Madsen LS, Saunders DP, et al. Efficacy and safety of a novel mucoadhesive clobetasol patch for treatment of erosive oral lichen planus: A phase 2 randomized clinical trial. Journal of Oral Pathology & Medicine, 2022, 51(1):86–97.
DOI：10.1111/jop.13270 ↗Область чтения: аннотация, введение и методы из оригинального текста издательства; предшествующая техническая литература представлена в виде ссылок 14; год официальной публикации — 2022
Вышеизложенное содержание основано на анализе и интерпретации общедоступных научных статей. В случае нарушения авторских прав или если первоначальные авторы не желают, чтобы соответствующая информация публиковалась в такой форме, пожалуйста, свяжитесь с нами, и мы немедленно удалим соответствующий материал.