Cet article sélectionne 6 études originales menées par des équipes chinoises, britanniques, italiennes et pluricentriques en Europe et aux États-Unis, et examine les fibres à dissolution rapide, les systèmes de libération prolongée et les patchs adhésifs oraux. L’article met l’accent sur les formes pharmaceutiques et les méthodes de préparation ; les différents médicaments, voies d’administration et critères d’évaluation sont présentés séparément, et les résultats de dissolution in vitro ne sont pas interprétés comme des données d’efficacité clinique.
01Distinguer d’abord les membranes à dissolution rapide, les fibres à libération prolongée et les patchs locaux
Dans la délivrance de médicaments, une membrane fibreuse ne constitue pas une forme galénique fixe. Les études sur les membranes bucco-dissolvables portent sur la désintégration, la dissolution et la dose par unité de surface ; celles sur les fibres à libération prolongée examinent la diffusion et la persistance de la libération du médicament dans le substrat ; les patchs adhésifs doivent en outre maintenir le contact avec des surfaces tissulaires humides et mobiles. Ils peuvent être produits avec des équipements similaires, mais ne sauraient reposer sur les mêmes critères d’évaluation.1,2,3,4,5
| Axes de recherche | Fonctions assurées par la couche fibreuse | Évaluations clés |
|---|---|---|
| Membranes bucco-dissolvables et à dissolution rapide | Disperser le médicament et former une fine feuille facilement mouillable | Désintégration, dissolution, état solide du médicament et uniformité de la teneur 1,2 |
| Fibres à libération prolongée ou membranes cœur-coquille | Moduler la libération au moyen du substrat et de la couche d’enrobage | Pic de libération initial, courbe de libération et stabilité structurelle 3,4 |
| Patchs adhésifs buccaux | Maintenir le contact local et contrôler la direction de la délivrance | Rétention, adhésion, libération locale et biocompatibilité 5,6 |
La disparition rapide d'une membrane dans l'eau n'implique pas que la totalité du médicament soit dissoute ; une dissolution plus rapide du médicament n'équivaut pas non plus directement à une meilleure absorption in vivo ou à une amélioration de l'efficacité thérapeutique. Par conséquent, lors du développement, il convient de définir séparément la désintégration de la membrane, la libération du médicament et l'action in vivo, avant de déterminer la structure requise.1,2
02Comment la structure polymérique et fibreuse influence-t-elle l'administration ?
Des matériaux hydrophiles formant des fibres, tels que le polyvinylpyrrolidone (PVP) et le pullulane, sont utilisés pour les membranes à dissolution rapide ; des systèmes à base de cellulose éthylée ou de zéine de maïs sont quant à eux explorés pour une libération plus lente du médicament. La compatibilité entre le médicament et le polymère, la charge médicamenteuse ainsi que le processus d'élimination du solvant influencent la forme finale à l'état solide et les performances de dissolution.1,2,3,4
Les fibres en mélange homogène exigent de vérifier l'uniformité de la dispersion du médicament.
L'électrofilage par mélange homogène permet de former des fibres contenant à la fois le médicament et le polymère, mais il reste nécessaire de confirmer la distribution du médicament et son état solide au moyen de dosages, d'analyses thermiques ou de diffraction. L'aspect continu des fibres ne garantit pas une dose identique en différents points ; l'état amorphe doit également être reconfirmé après stockage.1,4
Les structures cœur-coquille et bicouches visent à contrôler le trajet de libération.
La structure cœur-coquille peut faire participer la couche d'enrobage au contrôle de la diffusion du médicament vers l'extérieur, tandis qu'un patch bicouche permet de concevoir séparément l'adhésion et le support. La valeur de ce procédé réside dans la séparation spatiale ; pour déterminer si la libération est réellement modifiée, il faut s'appuyer sur les résultats d'essais réalisés sur l'échantillon complet.3,4,5
03Comment les études sur les fibres à dissolution rapide relient-elles l'état du médicament à la mise à l'échelle de la fabrication ?
Dans une étude menée en 2021, Geng et al. ont étudié des fibres de kétoprofène, désignées par PVP/. En ajustant le procédé et les modalités de collecte, ils ont augmenté le débit de solution de 1 à 20 mL/h, tout en comparant la morphologie, l’état solide et la dissolution in vitro. Les échantillons à faible charge médicamenteuse se sont désintégrés rapidement et ont amélioré la dissolution dans ces conditions ; toutefois, cet avantage a disparu lorsque la charge a été augmentée. Cela indique que l’interaction entre la structure fibreuse et le substrat hydrophile dépend des conditions de formulation, et qu’il n’est pas pertinent de viser simplement une proportion plus élevée de médicament.1
En 2023, Ravasi et al. ont utilisé de l’eau comme solvant et du polyprenol comme polymère formant des fibres pour préparer des membranes fibreuse orodispersibles contenant du sildénafil. L’étude a comparé la rhéologie de la solution, les conditions d’électrofilage, la teneur en médicament et l’état solide, puis a comparé la désintégration des membranes obtenues avec celles produites par d’autres méthodes de fabrication. Il s’agit d’une étude de faisabilité galénique portant sur des formes orodispersibles ; bien qu’elle réponde aux besoins pédiatriques, elle ne constitue en aucun cas une preuve d’efficacité chez l’enfant.2
04Les fibres à libération prolongée régulent la libération au moyen d'une couche d'enrobage et du matériau de base.
En 2013, Yu et al. ont utilisé un procédé d’électrofilage coaxial amélioré pour former une fine couche sans médicament à la surface de fibres de prolamine de maïs contenant du kétoprofène. L’article a observé une inhibition de la libération initiale brutale et a obtenu, dans leurs conditions in vitro, une libération quasi linéaire pendant environ 16 heures. Ce résultat illustre l’effet de la couche de revêtement de surface, mais l’expression « libération linéaire in vitro » ne doit pas être transformée en affirmation d’une administration à débit constant in vivo.3
En 2023, Geng et Williams ont étudié des fibres de cellulose éthylée contenant du captopril, comparé des structures monoaxiale et coaxiale, et examiné la mise à l’échelle de la fabrication. Les fibres à cœur et enveloppe ont présenté une libération initiale brutale plus faible dans un milieu simulant le suc gastrique, et les échantillons y sont également restés flottants. L’observation de la flottaison relève d’une expérience in vitro et ne permet pas, à elle seule, de conclure à une amélioration de la rétention gastrique ou de l’efficacité thérapeutique chez l’homme.4
Ces deux travaux montrent conjointement que le contrôle de la libération dépend à la fois du choix du polymère et de la localisation du médicament. Lors de la comparaison des échantillons, il convient de maintenir constantes ou de consigner la dose, le milieu, la température et les conditions d'échantillonnage, afin que les différences entre les courbes puissent être attribuées aux variations structurelles, plutôt que de résumer toutes les formulations par la seule mention « libération prolongée ».3,4
05Les patchs adhésifs combinent le contact local et une structure bicouche.
Colley et al. ont étudié en 2018 des patchs adhésifs bicouches obtenus par électrofilage, destinés à administrer du propionate de clobétasol à la muqueuse buccale. L’étude comprenait l’évaluation des matériaux et des cellules, la construction d’une muqueuse buccale par ingénierie tissulaire, des tests de libération sur de la muqueuse porcine ex vivo, ainsi que des évaluations de l’adhésion et de l’administration dans des modèles animaux ; des observations humaines de faisabilité portant sur la rétention du patch et son acceptabilité ont également été menées.5
Cette étude suggère de concevoir séparément l'interface en contact avec le patient et le support externe, plutôt que d'évaluer les matériaux uniquement dans un bain de dissolution statique. L'acceptabilité humaine renseigne sur la facilité d'utilisation et la durée de maintien du patch, mais constitue une preuve distincte de celle démontrant qu'un patch médicamenteux améliore l'évolution de la maladie.5
Pour les projets d'administration locale buccale, la conception des échantillons doit prendre en compte simultanément le site d'adhésion, les conditions salivaires, le détachement dû aux mouvements et le côté vers lequel le médicament est libéré. Les différentes zones de la muqueuse et les modes d'emploi doivent être validés séparément ; les résultats obtenus pour un patch buccal ne peuvent être extrapolés directement à l'administration transdermique, oftalmique ou implantable.
06Les études cliniques doivent correspondre à un médicament et à une forme galénique précis.
Brennan et al. ont publié en 2022 une étude de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo portant sur des patchs adhésifs contenant du clobétasol pour le traitement du lichen plan buccal érosif. Elle a inclus 138 patients répartis en Europe, au Canada et aux États-Unis. Le patch bicouche décrit dans l’article s’appuie sur les travaux antérieurs de Colley comme fondement technique et examine l’évolution de la surface totale des ulcérations et d’autres indicateurs, tels que la douleur, sur une période de 4 semaines, en rapportant l’amélioration observée dans certains groupes posologiques par rapport au placebo.5,6
Cet exemple fournit une étude humaine relative à une approche spécifique d'administration adhésive, mais ne saurait servir de preuve d'efficacité pour l'ensemble des membranes électrofilées médicamenteuses, ni permettre d'inférer le statut actuel de commercialisation. La dissolution in vitro des membranes orodispersibles, l'acceptabilité des patchs témoins et les résultats chez les patients traités par des patchs médicamenteux doivent être présentés séparément dans la revue et la conception des échantillons.1,2,5,6
07Passer de l'exploration des formulations à des échantillons de membranes médicamenteuses reproductibles.
Définir d'abord la dose et l'unité de l'échantillon.
Lors de la conception de membranes, il convient de préciser si l'unité d'évaluation est la surface unitaire, le patch individuel ou la dose par utilisation, et de relier l'épaisseur de la membrane, la densité surfacique et la charge médicamenteuse aux mesures réelles du médicament. Le prélèvement en différents points permet d'évaluer l'uniformité du dépôt ; la dose après découpage doit être confirmée séparément.
Choisir le débit et les conditions de collecte en fonction des objectifs de libération.
Les membranes en mélange homogène à mouillage rapide et les fibres cœur-coquille à libération prolongée n'ont pas les mêmes exigences en matière de débit, de collecte et de séchage. La structure coaxiale nécessite de contrôler séparément les débits de la phase cœur et de la phase coquille, tandis que le patch bicouche exige de consigner l'ordre de dépôt et le traitement du support. La discussion sur les équipements doit partir de ces objectifs structurels, plutôt que de spécifier d'emblée un type de buse particulier.1,3,4,5
Comparer les performances avant et après mise à l'échelle dans des conditions identiques.
Après augmentation du débit ou de la largeur de dépôt, il faut vérifier la morphologie des fibres, l'état solide, la distribution de la charge, les résidus de solvant, la désintégration et la libération. La protection contre l'humidité de l'emballage ainsi que les éventuelles cristallisations ou modifications de la libération pendant le stockage doivent également être intégrées à l'étude pharmaceutique. L'équipement assure le contrôle du procédé et la préparation des échantillons, mais ne saurait se substituer à l'évaluation de la qualité du médicament et à celle de son efficacité clinique.1,2,4
08Problèmes courants dans le développement de l'administration médicamenteuse et des membranes à dissolution rapide.
Les membranes orodispersibles et les patchs adhésifs buccaux sont-ils faits du même matériau ?
Leurs finalités peuvent différer. Les premières visent généralement une désintégration et une libération rapides du médicament, tandis que les secondes visent une rétention locale et un trajet d'administration précis ; la structure et les essais doivent donc être choisis en fonction de l'objectif visé.2,5
Un médicament à l'état amorphe présente-t-il nécessairement une meilleure dissolution ?
Il ne faut pas se fonder uniquement sur l'état solide pour le déterminer. La charge médicamenteuse, le polymère, le milieu et les conditions de stockage influencent tous les résultats ; l'étude sur le kétoprofène de PVP/ a notamment montré des différences liées à la charge médicamenteuse.1
Un débit de vingt millilitres par heure signifie-t-il que la production à grande échelle est déjà réalisée ?
Cela indique qu'une étude de mise à l'échelle du débit pour un système donné doit encore être complétée par une vérification de la capacité de production finale, en tenant compte de la teneur en solide, de l'efficacité de la collecte, du rendement de découpage, de l'uniformité de la qualité et du fonctionnement continu.1,4
Références
Voici les études originales utilisées dans ce document. TONGLI a effectué une synthèse indépendante à partir de la littérature, sans reproduire les tableaux ou figures des textes originaux ; les auteurs et institutions cités ne constituent pas des cas clients de TONGLI. Le champ d'application et le stade de validation de chaque conclusion doivent être compris conformément au texte principal et aux sources originales.
Les références bibliographiques conservent la langue de publication d’origine pour faciliter leur vérification.
Geng Y, Zhou F, Williams GR. Developing and scaling up fast-dissolving electrospun formulations based on poly(vinylpyrrolidone) and ketoprofen. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2021, 61:102138.
DOI：10.1016/j.jddst.2020.102138 ↗Champ de lecture : extraction locale du texte intégral original de PDF, y compris la page d’accueil, la conclusion et les enregistrements de lecture déjà vérifiés.
Ravasi E, Melocchi A, Arrigoni A, et al. Electrospinning of pullulan-based orodispersible films containing sildenafil. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 643:123258.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123258 ↗Champ de lecture : page d’accueil et résumé locaux du document original PDF ; vérification du résumé édité par la maison d’édition.
Yu DG, Chian W, Wang X, et al. Linear drug release membrane prepared by a modified coaxial electrospinning process. Journal of Membrane Science, 2013, 428:150–156.
DOI：10.1016/j.memsci.2012.09.062 ↗Champ de lecture : page d’accueil et résumé locaux du document original PDF ; version en ligne de 2012 et publication dans 2013.
Geng Y, Williams GR. Developing and scaling up captopril-loaded electrospun ethyl cellulose fibers for sustained-release floating drug delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2023, 648:123557.
DOI：10.1016/j.ijpharm.2023.123557 ↗Champ de lecture : page d’accueil et résumé locaux du document original PDF.
Colley HE, Said Z, Santocildes-Romero ME, et al. Pre-clinical evaluation of novel mucoadhesive bilayer patches for local delivery of clobetasol-17-propionate to the oral mucosa. Biomaterials, 2018, 178:134–146.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2018.06.009 ↗Champ de lecture : résumé et bibliographie de l’étude originale PubMed ; accès au texte intégral rendu public par l’institution de l’auteur.
Brennan MT, Madsen LS, Saunders DP, et al. Efficacy and safety of a novel mucoadhesive clobetasol patch for treatment of erosive oral lichen planus: A phase 2 randomized clinical trial. Journal of Oral Pathology & Medicine, 2022, 51(1):86–97.
DOI：10.1111/jop.13270 ↗Champ de lecture : résumé, introduction et méthodes du texte original édité par la maison d’édition ; la littérature technique antérieure correspond à sa référence 14 ; année de publication officielle : 2022.
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